Uma via de sinalização distinta chamada TNF– impulsiona a transformação de células epiteliais em células tumorais agressivas. Durante a progressão do câncer, as células ativam seu próprio programa TNF– e se tornam invasivas. Essa descoberta pode ajudar a melhorar a detecção precoce e o tratamento de pacientes com câncer de pele, esôfago, bexiga ou cólon, como afirmam os pesquisadores.
Como uma célula normal no corpo se desenvolve em uma célula cancerosa agressiva? De acordo com o modelo central do tumor, o câncer se desenvolve em um processo evolutivo. Quando mutações distribuídas aleatoriamente em genes cancerígenos se acumulam em células únicas, isso gradualmente perturba a divisão celular e outras propriedades celulares até que os programas de controle saiam do controle. Essas células, portanto, proliferam mais rápido do que suas células vizinhas, levando à multiplicação descontrolada – as chamadas expansões clonais das células mutadas. A fase de expansão clonal em tecidos aparentemente normais é a primeira de duas fases principais na tumorigênese.
Uma equipe de pesquisa internacional liderada por Ataman Sendoel do Instituto de Medicina Regenerativa (IREM) da Universidade de Zurique (UZH) descobriu que um programa de sinalização distinto não só atua como um driver geral de expansões clonais em epitélios humanos, como a pele e as membranas mucosas do esôfago, bexiga ou cólon. Ele também contribui para a predisposição das células para o início do tumor e é suficiente para mediar propriedades invasivas de células-tronco epidérmicas. “Nossos resultados mostram que o programa de sinalização TNF-α atua como um driver principal para a transformação de células epiteliais normais em células cancerígenas malignas nas principais fases da tumorigênese”, acrescenta Sendoel.
Expansões clonais eram tradicionalmente vistas como precursoras do câncer. Os clones de células mutadas podem assumir grandes áreas de um tecido, remodelando efetivamente órgãos inteiros. No entanto, pesquisas recentes revelaram um quadro mais complexo: expansões clonais são surpreendentemente frequentes em epitélios humanos envelhecidos. Na verdade, os tecidos epiteliais humanos são mosaicos, consistindo em áreas dominadas por grupos de células originárias de uma única célula epitelial. Mas expansões clonais nem sempre são prejudiciais. Às vezes, elas podem até ajudar a prevenir tumores.
Para elucidar por que apenas certos clones de células epiteliais eventualmente se transformam em tumores malignos, os pesquisadores analisaram detalhadamente os cânceres epiteliais – como o carcinoma de células escamosas, o segundo tumor maligno de pele mais comum. Eles desenvolveram uma técnica CRISPR de célula única que lhes permitiu documentar expansões clonais em todo o tecido epitelial com precisão de célula única. Isso marca o maior estudo in vivo desse tipo, fornecendo insights sistemáticos sobre como as mutações genéticas do câncer alteram o comportamento celular. “Nós nos concentramos nos 150 genes de câncer mais frequentemente mutados em tumores epiteliais e seguimos seu destino durante a expansão clonal e a formação do câncer em cada tipo de célula, criando um perfil de todos os ‘genes ativos'”, diz Sendoel.
A equipe identificou um programa distinto de TNF-α (fator de necrose tumoral alfa), uma via de sinalização que desempenha um papel crucial na inflamação e na comunicação celular. Durante a expansão clonal em epitélios normais, a sinalização de TNF-α é fornecida pelo ambiente circundante envolvendo células imunes, como macrófagos, e ajuda a proliferar células que acumularam mutações genéticas cancerígenas. Uma vez que essas células acumulam muitas mutações de driver, sua transformação maligna começa – e o tumor começa. “Curiosamente, durante a formação do câncer, algumas das células cancerígenas começam a produzir seu próprio TNF-α, o que promove a invasão no tecido circundante, o segundo passo crucial na tumorigênese”, explica Peter Renz, pesquisador de pós-doutorado e autor principal do estudo.
De acordo com os pesquisadores, entender as diferenças e similaridades entre a expansão clonal em tecidos normais e tumores pode levar a novas estratégias para detecção precoce, prevenção e tratamento desses tipos de tumores. “Nossas descobertas indicam que mirar no braço específico do câncer da sinalização TNF-α pode oferecer uma via terapêutica promissora para pacientes com cânceres epiteliais”, ressalta Sendoel. Além disso, a sinalização distinta do TNF-α também se correlaciona com a agressividade dos tumores: quanto mais ativo for o programa genético específico do câncer, menores serão as taxas de sobrevivência do paciente. As descobertas, portanto, fornecem um biomarcador potencial para avaliar o prognóstico de pacientes com cânceres epiteliais.
Literatura:
Peter F. Renz, Umesh Ghoshdastider, Simona Baghai Sain, et. al. CRISPR de célula única in vivo descobre programas TNF-α distintos na expansão clonal e na tumorigênese. Nature. 17 de julho de 2024. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586’024 -07663-y
