Pesquisadores de Heidelberg identificam mecanismo biológico que protege contra, mas também pode desencadear, erros no genoma
Certos sinais de desenvolvimento moldam não apenas o embrião humano, mas também desempenham um papel significativo na manutenção de nossos projetos genéticos. Eles previnem alterações no genoma, conhecidas como mosaicismo. Uma equipe de pesquisa internacional liderada por cientistas do Centro de Estudos Organismais da Universidade de Heidelberg fez essa descoberta em investigações usando células-tronco. O mecanismo biológico subjacente ajuda o DNA a produzir uma cópia idêntica de si mesmo durante a divisão celular usando o projeto genético original. No entanto, ele também pode contribuir para o mosaicismo genômico durante o desenvolvimento das células nervosas, de acordo com os pesquisadores, que analisaram dezenas de milhares de divisões de células-tronco.
O corpo humano é composto por trilhões de células que têm o mesmo projeto genético e se replicam a partir de um único óvulo fertilizado, ou seja, replicam e segregam divisão após divisão. “Ao longo de nossas vidas, mutações celulares ou outras alterações genômicas podem surgir devido a erros nos processos subjacentes ou ao efeito de mutagênicos em algumas células. Isso cria mosaicismo em nosso corpo”, explica o Dr. Anchel de Jaime-Soguero, pesquisador de pós-doutorado na equipe liderada por Sergio P. Acebrón no Centro de Estudos Organismais da Universidade de Heidelberg. Esse mosaicismo genômico descreve a existência de linhagens celulares com diferentes informações genéticas, o que pode levar a distúrbios ou doenças graves.
“No desenvolvimento embrionário, há dois gargalos críticos para a manutenção do genoma”, afirma o Dr. de Jaime-Soguero. Os embriões humanos iniciais frequentemente acumulam grandes alterações em seu genoma, incluindo a perda ou ganho de cromossomos inteiros, que é a principal causa de aborto espontâneo. Além disso, a neurogênese explosiva no cérebro em desenvolvimento pode ser acompanhada por alterações genômicas generalizadas que podem contribuir para distúrbios do neurodesenvolvimento. Quais processos biológicos fundamentam a formação temporal e espacial do mosaicismo permanecem em grande parte desconhecidos.
Para suas investigações, os pesquisadores usaram células-tronco pluripotentes que são capazes de se desenvolver em quase qualquer tipo de célula no organismo. Usando processos de imagem de alta resolução, eles analisaram dezenas de milhares de divisões de células-tronco. A equipe do Prof. Acebrón foi capaz de provar que os sinais moleculares que contribuem para o desenvolvimento embrionário e protegem contra erros no genoma das células-tronco também podem desencadear o mosaicismo. Se esses diferentes sinais de desenvolvimento, em particular WNT, BMP e FGF, assumem uma ou outra função, depende de onde eles estão ativos nos estágios iniciais do desenvolvimento embrionário, relatam os pesquisadores.
Os pesquisadores também determinaram que o mecanismo regulador subjacente funciona como um freio ou acelerador para a dinâmica de replicação do DNA. Além da pluripotência, a maioria dos tipos de células embrionárias são “insensíveis” a esse mecanismo – com exceção das células-tronco neurais, que geram células nervosas. Em seus experimentos com células-tronco neurais humanas e de camundongo, os pesquisadores descobriram que o mesmo sinal que induz a neurogênese também é responsável pelos altos níveis de erros de segregação cromossômica. “Achamos que esse mecanismo biológico é uma peça crítica de um quebra-cabeça para entender como o mosaicismo surge durante o desenvolvimento embrionário inicial”, afirma o Prof. Acebrón.
Este trabalho de pesquisa foi incorporado ao Centro de Pesquisa Colaborativa SFB 1324 da Universidade de Heidelberg, “Mecanismos e Funções da Sinalização Wnt”. Pesquisadores da Universidade de Göttingen, do Laboratório Europeu de Biologia Molecular e do Centro Alemão de Pesquisa do Câncer em Heidelberg, bem como cientistas da Grã-Bretanha, Holanda e Suécia também contribuíram para o trabalho. O financiamento foi fornecido pela Fundação Alemã de Pesquisa, a Fundação Alexander von Humboldt, a Fundação Alemã de Bolsas Acadêmicas, a Fundação Chica e Heinz Schaller e a Pesquisa e Inovação do Reino Unido. Os resultados foram publicados no periódico “Nature Communications”.
A. de Jaime-Soguero, J. Hattemer, A. Bufe, A. Haas, J. van den Berg, V. van Batenburg, B. Das, B. di Marco, S. Androulaki, N. Böhly, JJM Landry, B. Schoell, VS Rosa, L. Villacorta, Y. Baskan, M. Trapp, V. Benes, A. Chabes, M. Shahbazi, A. Jauch, U. Engel, A. Patrizi, R. Sotillo, A. van Oudenaarden, J. Bageritz, J. Alfonso, H. Bastians & SP Acebrón: Os sinais de desenvolvimento controlam a fidelidade da segregação cromossômica durante a pluripotência e a neurogênese, modulando o estresse replicativo. Comunicações da Natureza (28 de agosto de 2024)
