Pesquisadores da Universidade de Basileia fizeram progressos significativos na compreensão de uma doença imunológica rara, mas grave. A equipe descobriu mecanismos críticos envolvidos no processo de reciclagem celular, proporcionando assim novas abordagens terapêuticas.
A deficiência de LRBA é uma doença autoimune rara e grave que foi descrita pela primeira vez em 2012. Esta doença é caracterizada por uma resposta imunológica e autoimunidade prejudicadas. A deficiência de LRBA normalmente se manifesta na primeira infância e leva a uma variedade de problemas de saúde, como atrasos no crescimento e no desenvolvimento.
O grupo de investigação liderado pela Professora Anne Spang no Biozentrum da Universidade de Basileia, em colaboração com a Goethe University Frankfurt, fez um avanço significativo na compreensão dos processos celulares subjacentes a esta doença. Em seu estudo recente, publicado no Jornal de Biologia Celularos pesquisadores revelam que duas etapas distintas de reciclagem celular são interrompidas nos pacientes. As descobertas fornecem novos insights sobre os mecanismos celulares da deficiência de LRBA e abrem novos caminhos para possíveis terapias.
Novas descobertas sobre a deficiência de LRBA
“Em pacientes que sofrem de deficiência de LRBA, a proteína LRBA está ausente nas células devido a uma mutação genética”, explica a primeira autora, Viktória Szentgyörgyi. “Demonstrámos agora que, ao contrário dos indivíduos saudáveis, as células derivadas de pacientes exibem uma forte acumulação de endolisossomas aumentados”. Endolisossomos são organelas celulares que desempenham um papel fundamental na degradação e reciclagem de proteínas. O acúmulo de endolisossomos aumentados causado por mutações no LRBA leva a disfunções celulares graves em pacientes com deficiência de LRBA, manifestando-se em sérios problemas de saúde, como infecções recorrentes e doenças inflamatórias intestinais.
“Em células derivadas de pacientes, também observamos um aumento na secreção de proteínas endossomais e lisossômicas”, explica Szentgyörgyi. “Normalmente, os endolisossomos e lisossomos degradam as proteínas em seus componentes básicos – aminoácidos – que podem então ser reutilizados pela célula para sintetizar novas proteínas”. O aumento da secreção de proteínas por essas organelas indica um defeito no processo de reciclagem, levando à inflamação e danos aos tecidos.
Duas etapas de reciclagem defeituosas
As células empregam vários caminhos de reciclagem. A primeira via recicla proteínas que foram internalizadas pela célula, devolvendo-as à membrana celular para reutilização. A segunda via é responsável pelo tráfego de proteínas danificadas da membrana para os endolisossomos e lisossomos para degradação. Já se sabia que a primeira via de reciclagem para a membrana celular é interrompida em pacientes com deficiência de LRBA. Esta via é alvo das atuais intervenções terapêuticas para tratar a doença autoimune.
Os defeitos de reciclagem celular em células deficientes em LRBA, descobertos pela equipe de Spang, afetam especificamente a segunda etapa da reciclagem. Nesse processo, os endolisossomos se fundem com os lisossomos para digerir proteínas, essenciais para o funcionamento celular. “Observamos em células derivadas de pacientes que defeitos nesta via estão associados a um acúmulo de endolisossomos aumentados e a um aumento substancial na secreção lisossomal”, diz Szentgyörgyi. O LRBA desempenha, portanto, um papel fundamental em ambos os processos de reciclagem. A perda de LRBA leva a defeitos de reciclagem celular, resultando em disfunção do sistema imunológico com sérias implicações para os pacientes.
Novos alvos para o tratamento da deficiência de LRBA
O estudo fornece novos insights sobre os mecanismos celulares da deficiência de LRBA. Para esta doença anteriormente difícil de tratar, causada por mutações no gene LRBA, os tratamentos futuros podem agora considerar atingir a segunda via de reciclagem na célula. Estas descobertas sobre o papel da proteína LRBA no sistema de reciclagem celular oferecem novas estratégias terapêuticas para o tratamento da deficiência de LRBA.
Publicação original
Viktória Szentgyörgyi, Leon Maximilian Lueck, Daan Overwijn, Danilo Ritz, Nadia Zoeller, Alexander Schmidt, Maria Hondele, Anne Spang e Shahrzad Bakhtiar O recrutamento de LRBA dependente de Arf1 para endossomos Rab4 é necessário para a homeostase do endolisossomo. Revistas de Biologia Celular.
Jornal de Biologia Celular (2024), doi: 10.1083/jcb.202401167
