Os pesquisadores de Yale encontraram duas proteínas envolvidas na função do centrossomo – uma no freio e outra no acelerador – que poderiam representar alvos para o tratamento de doenças.
Os centrossomas são pequenas estruturas nas células com muitas funções essenciais, incluindo funções na sinalização celular e na organização do citoesqueleto celular. A disfunção do centrossoma contribui para doenças como o cancro e distúrbios congénitos do desenvolvimento – para os quais é fundamental compreender o que regula a função do centrossoma.
Num novo estudo, os investigadores de Yale descobriram duas proteínas que desempenham um papel nesta regulação, lançando luz sobre doenças relacionadas com centrossomas e revelando potenciais alvos para tratamento.
As descobertas foram relatadas na revista Current Biology.
A primeira proteína que chamou a atenção dos investigadores é conhecida como PPP2R3C, identificada pela primeira vez durante um rastreio genómico, no qual mutaram todos os genes do genoma para encontrar aqueles que afectavam a função de estruturas intimamente ligadas aos centrossomas. Então os pesquisadores descobriram que mutações no PPP2R3C gene estão ligados a síndromes de desenvolvimento. (Os nomes dos genes estão escritos em itálico.)
“Ficámos intrigados com esta ligação à doença e, depois, ao explorar os dados disponíveis, começámos a desenvolver uma ideia de qual poderia ser a função do PPP2R3C nas células”, disse David Breslow, autor sénior do estudo e professor assistente de estudos moleculares, celulares, e biologia do desenvolvimento na Faculdade de Artes e Ciências de Yale. “Isso nos deixou entusiasmados com esta proteína.”
Breslow e seus colegas observaram que o PPP2R3C se reunia nos centrossomas de células saudáveis típicas, apoiando a ideia de que desempenhava um papel na função do centrossoma. Mas à medida que investigavam mais, descobriram que a eliminação do seu gene tinha uma vasta gama de efeitos: isso matava algumas células, enquanto outras permaneciam praticamente bem.
“Estávamos tentando descobrir por que havia tanta variação”, disse Breslow. “Então procuramos ver se havia outros genes que pudessem explicar por que o nocaute PPP2R3C poderia ser grave ou inconsequente, e resultou na expressão de um gene chamado MAP3K1 previu essa variabilidade muito bem.”
Após uma análise mais aprofundada, os investigadores descobriram que estas duas proteínas, PPP2R3C e MAP3K1, têm papéis opostos nos centrossomas. Breslow comparou o PPP2R3C a um freio e o MAP3K1 a um pedal do acelerador. A remoção apenas do freio fez com que as células morressem ou apresentassem grandes defeitos de crescimento. Mas se removessem ambas as proteínas – tanto o freio quanto o pedal do acelerador – as células permaneceriam funcionais.
Apoiando a ideia destes papéis ligados mas opostos, as mutações no gene MAP3K1 também estão implicadas em síndromes de desenvolvimento humano com sintomas semelhantes aos causados por PPP2R3C mutações.
“Mutações que levam à perda da função de PPP2R3C e mutações que levam a um ganho de função de MAP3K1 dão origem a sintomas semelhantes”, disse Breslow. “E isso faz sentido, pois as proteínas se neutralizam. Ambas as mudanças funcionais levam ao mesmo desequilíbrio.”
A pesquisa também lança nova luz sobre como as mutações em PPP2RC3 e MAP3K1 pode causar síndromes de desenvolvimento.
Quando os pesquisadores introduziram um dos sintomas relacionados à síndrome PPP2R3C Após mutações nas células, eles descobriram que a proteína PPP2R3C não se reunia nos centrossomas como deveria, sugerindo que a mutação comprometia a função do centrossoma. O novo estudo é a primeira vez que a disfunção do centrossomo foi associada ao comprometimento do desenvolvimento gonadal, que é um dos principais sintomas das síndromes relacionadas ao PPP2R3C e MAP3K1.
“Essas descobertas podem expandir o escopo das doenças relacionadas à disfunção do centrossomo”, disse Breslow.
Embora a disfunção centrossoma já tivesse sido associada ao cancro, os resultados também podem apontar para novos alvos para o tratamento do cancro. Neuroblastomas e leucemias de células B frequentemente apresentam forte dependência de PPP2R3C.
“Portanto, direcionar o PPP2R3C através de drogas que inibem a sua atividade ou que ativam a sua força oposta – MAP3K1 – poderia ser uma estratégia terapêutica potencial”, disse Breslow.
Mallory Locklear
